Les systèmes multi-agents ont cela de caractéristiques qu'on peut les appliquer dans de très nombreux domaines et qu'ils se révèlent très utiles. Récemment une des branches de la science s'est décidée à bénéficier des avantages des Systèmes Multi-agents : la biologie.
La biologie entretient d'étroits rapports avec la simulation et le passage aux systèmes multi-agents n'est pas dû au hasard : les biologistes ont été très vite intéressés par les automates cellulaires notamment à cause de leur métaphore de la vie (Jeu de la vie de Conway).
Jusque dans les années 80, la plupart des simulations biologiques étaient effectués à l'aide de calculs numériques à base de systèmes d'équations différentielles assez complexes (entre autres).
Cet exposé sera divisé en deux parties : la première est une introduction à la simulation en biologie dans laquelle je mentionnerai les problématiques, puis je ferai un historique des différentes approches de simulation avant de passer à la présentation des récents efforts de modélisations utilisant les Systèmes Multi-agents. Dans la deuxième partie, je montrerai un exemple concret d'une modélisation à base d'agents pour appuyer des travaux sur le développement de la tuberculose.
On cherche surtout à savoir comment évolue un système en fonction de différents paramètres et quels comportements globaux peut-on voir apparaître. Principalement deux champs sont concernés : l'écologie et le corps humain (plus particulièrement l'immunologie):
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En biologie humaine, on va chercher à savoir comment va évoluer une maladie en fonction du temps de réponse du système immunitaire, ou du taux d'une molécule précise dans la zone de l'infection, etc.. On va considérer que les agents sont les cellules immunitaires et les virus ou bactéries. L'évolution d'un cancer est une application très prisées, notamment à cause des perspectives thérapeutiques possible.
Le corps humain devient l'environnement de la simulation (ou plutôt la zone du corps humain concernée : poumon, cerveau).
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En écologie, les applications multi-agents reines sont celles qui vont simuler des croissances de colonies bactériennes. L'intérêt sera de voir émerger des comportements de bactéries pour prévenir l'apparition de bactéries dans un réacteur, ou chercher un point d'équilibre dans un micro-monde biologique.
Les agents considérés seront essentiellement les bactéries, mais on peut se placer à différents niveaux de granularité (une bactérie = un agent ou un amas de bactéries = un agent, les biofilms, par exemple)
Dans cet exposé, on verra le problème surtout du côté de l'immunologie.
La biologie, notamment l'étude du corps humain est un domaine très complexe. Un phénomène biologique (même très localisé) fait intervenir de très nombreux paramètres dont l'influence exacte est souvent difficile à déterminer.S'il est facile de proposer un modèle mathématique décrivant l'évolution d'un cancer par exemple, il est difficile de modéliser et de comprendre ce qui se passe au niveau de chaque cellule.
Un autre problème est que tester une solution ou même observer un comportement au niveau cellulaire est très coûteux voire difficilement réalisable : quand on cherche à comprendre ce qui se passe au niveau de la barrière hémato-corticale (BBB : blood brain barrier), on peut difficilement observer directement les interactions et mesurer en temps réel l'évolution du taux de globules blancs, par exemple. Il y a donc un vrai besoin de tester une hypothèse sur une simulation avant d'essayer de la confirmer en grandeur nature sur un véritable être humain.
Le but d'une simulation sera de faire évoluer un système ayant une réalité dans le monde physique (infection, tumeur, colonie de bactéries) afin d'essayer de reproduire les différents comportements observés (cliniquement ou dans la nature).
La plupart de ces systèmes vont inclure des paramètres issues de l'observation ou de l'expérimentation biologique (taux d'une molécule lambda, vitesse de réplication d'une bactérie). Toutefois, comme c'est souvent le cas dans les systèmes considérés, on connaît mal toutes les subtilités de la dynamique du processus biologique et en particulier certains paramètres sont inconnus.L'idée serait que le système multi-agent considéré donne des pistes pour mieux comprendre le phénomène étudié : en jouant sur les paramètres et en observant les comportements du système, on peut réussir à trouver des facteurs importants qui n'avaient pas été observé.
La démarche est donc très expérimentale et les cadres théoriques n 'existent pratiquement pas.
Les premières simulations utilisaient des équations différentielles pour simuler l'évolution d'un système. Toutefois ces approches ont le gros problème d'être très complexes et coûteuses en terme de calcul. De plus si on peut voir évoluer un système dans sa globalité, il est très difficile de voire ce qui se passe au niveau des entités biologiques qui sont en jeu. Néanmoins beaucoup de phénomènes biologiques ont été décrit de cette manière.
Les automates cellulaires, qui sont apparus en même temps que l'informatique, ont été assez prisés des biologistes pour leur capacité à faire émerger des comportements. C'est Von Neumann qui leur a donné naissance dans les années 40 et Conway qui les a popularisés (dans les années 70).
Conway s'est rendu compte qu'on pouvait simuler facilement des phénomènes émergeant en considérants des petites entités autonomes qui interagissaient à l'aide de règles simples : l'entité est une cellule d'une matrice, l'environnement est la matrice elle-même et les règles consistent juste à faire vivre ou tuer des cellules. Néanmoins on touche au coeur du problème puisqu'on parle justement de faire vivre ou mourir des entités dont on aimerais beaucoup qu'elles se comportent comme des vrais cellules vivantes.
Cela a donné naissances aux automates cellulaires qui ont eu beaucoup de succès dans la communauté des biologistes férus de simulations.
Si les automates cellulaires sont finalement assez anciens du point de vue de l'histoire de l'informatique, les applications en biologie sont assez récentes : il faut attendre les années 80 pour voir apparaître des modélisations intéressantes (probablement le temps que les analyses mathématiques combinés avec les découvertes en biologie, apportent les outils suffisants pour faire des modèles convaincants).
Le premier exemple qu'on trouve dans la littérature de physiologie est celui des cellules excitables (excitable media en Anglais) dont le premier AC a été donné dès 1946 par Wiener et Rosenbleuth puis par Greenberg en 78 : c'étaient des modèles qui décrivaient le comportement des cellules de type fibre (muscle, nerf ...).
On peut diviser les AC en trois catégories :
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Déterministes : l'environnement est une matrice fixée, chaque cellule possède un état qui est évalué à un temps t+1 à partir de son état au temps t et de l'état des cellules voisines. Les applications à ces AC sont : modèles prédateurs/proies, apparition de forme (morphogenèse) ...
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"Lattice gaz" : Ces AC sont aussi appelés systèmes à particules. L'environnement est une grille sur laquelle évoluent des particules qui peuvent interagir entre elles selon certaines lois.
Ces AC peuvent être utilisés pour simuler des agrégations de fibroblastes, des cartes neuronales tonotopiques ou des déplacements de fourmis.
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"solidification" : ces automates ressemblent aux systèmes à particules à la différence qu'une particule est liée à un état qui n'évolue plus. On peut trouver des simulations de formations de réseaux cardio-vasculaire ou des croissances de champignons ou encore de colonies de bactéries.
Les automates cellulaires sont un grands progrès par rapport aux simulations numériques : meilleure lisibilité, simplicité de programmation. Toutefois ils manquent d'expressivité liés à leur substance même : la grille et les cellules. Ils ne permettent pas d'exprimer des nuances subtiles qui peuvent exister entre les entités considérés et la biologie regorge de phénomènes complexes mettant en oeuvre un grand nombre de paramètres. Bref il ne manque aux automates cellulaires que la notion d'Agent.
Les systèmes multi-agents qui prennent la relève des automates cellulaires permettent de vraiment se placer au niveau des entités qui agissent dans les systèmes naturels et donc de modéliser des phénomènes plus complexe.
Les SMA ont longtemps été plus utilisés par les sociologues que les biologistes, mais récemment quelques études ont été faites et ont montré des résultats plutôt encourageants pour les SMA.
On peut constater deux tendances :
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L'écologie a été le principal champ de mise en oeuvre de SMA notamment ont trouve beaucoup de modélisation pour la croissance de colonies de bactéries et de biofilms (il existe toute une littérature sur les biofilms),
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Ce n'est que très récemment que les SMA ont été appliqués à l'immunologie : on peut noter les travaux de An (2001) sur les modèles d'inflammation et Edelstein-Keshet, Spiros (2002) sur la formation de plaques dans la maladie d'Alzheimer (dans le système nerveux).
Comme on peut le voir, les SMA en biologie sont encore rare et ne demandent qu'à se développer. Les approches existantes sont très encourageantes comme je vais essayer de le montrer dans la deuxième partie de mon travail.
Toutefois ces modélisations ne sont pas encore prises au sérieux par la communauté biologiste du fait du manque de cadre théorique dans les SMA appliqués à la biologie. Ceux-ci sont plutôt perçu comme des jouets démonstratifs que des modèles sérieux.
La tuberculose est une maladie très grave qui touche environ 8 million de personne chaque année à travers le monde (2 à 3 millions y succombe par an). Ce qui est remarquable c'est qu'on considère qu'un tiers de la population mondiale est infectée par l'agent responsable de la maladie.
Parmi les individus latents, les risques de développer la maladie sont accrus lors de faiblesses de l'organismes (infection par le virus du SIDA, abus d'alcool, personnes âgées)
La tuberculose est une maladie infectieuse provoquée par le bacille de Koch (BK). La tuberculose pulmonaire (phtisie) est de beaucoup la plus fréquente et la plus répandue, mais il existe des atteintes osseuses(mal de Pott, tumeur blanche du genou...), rénales, intestinales, génitales, méningées, cutanées (tuberculomes), etc.
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symptômes : fébricule (38–38,5 °C) au long cours, toux, amaigrissement de 5 à 10 kg survenant en quelques mois, sueurs nocturnes.
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facteurs de risques : immunodépression, vie en foyer, toxicomanie intraveineuse, absence de domicile fixe, contact direct avec des personnes infectées, professions de santé...
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Radio du thorax : classiquement atteinte des apex (extrémité supérieure des poumons) avec dans une tuberculose évoluée des cavernes (cavités dans le tissu pulmonaire, contenant de l'air et de nombreuses BK, cette bactérie est en effet aérobie). Ces cavernes ne disparaissent pas à la guérison ; elles se calcifient et donnent des séquelles radiologiques autrefois appelées « tache au poumon ».
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Expectorations : contiennent les BK quand le patient est contagieux. Cette contagiosité disparait habituellement après 10 à 15 jours de traitement bien conduit.
La maladie est due à la présence de granulomes dans les poumons. Ce sont des particules dont la formation et le maintien dans les poumons jouent un rôle très importants dans la pathologie de la maladie.
On en distingue deux formes :
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petits et solides : ils sont infectieux mais n'induisent pas de pathologies,
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gros et nécrosés : ils disséminent l'infection et donnent lieux aux grandes pathologies.
Il est important de comprendre leurs fonctionnement pour mieux traiter la maladie.
Le but du SMA construit est d'identifier les mécanismes de contrôle qui sont importants pour la formation des granulomes pendant l'infection. Ceux ci seront mis en évidence si on réussit à contrôler le taux de bactéries dans le tissu pulmonaire.
Autrement dit on va chercher à comprendre quels sont les paramètres du SMA, qui si on les changent de façon contrôlés, vont permettre de varier le taux de bactérie et la formation des granulomes dans la zone de l'infection.
Quelques travaux préliminaires ont étaient effectués pour préparer la simulation. Ils visaient à mettre en évidence certains paramètres. Quelques simulations à l'aide d'équations différentielles ont été réalisé, avec les limitations de ce type d'approche qui ont déjà été mentionnés plus haut.
Voyons plus en détail les mécanismes de la réponse immunitaire mis en oeuvre par notre organisme pour combattre l'infection. Ce sont ces connaissances qui serviront de base au SMA : la plupart des règles d'interactions du système sont issues de ces observations.
Mode d'infection : MT est une bactérie présente dans l'air. Les individus infectés inhalent des goutelettes contenant le bacille. Ces gouttelettes peuvent atteindre le tissu pulmonaire où ils se retrouvent en présence des macrophages. En temps normal, les macrophages phagocytent la bactérie qui meurt. Toutefois ces macrophages peuvent être moins efficace s'ils n'ont pas déjà rencontré la bactérie avant (mémoire immunitaire), de plus la bactérie possède des mécanismes qui lui permet d'éviter d'être détruite lors de la phagocytose. Les macrophages qui n'ont pas réussi à détruire la bactérie deviennent infectés.
La bactérie se réplique à l'intérieur du macrophage et celui-ci peut exploser si leur nombre devient trop important, ce qui à pour effet de répandre de nouvelles bactéries dans le tissu cellulaire. Il devient impossible alors pour l'individu d'éradiquer la bactérie, mais le système immunitaire peut développer une réponse qui va contenir la diffusion.
Formation et rôle des granulomas : Les macrophages infectés relâchent des antigènes (cytokines, chemokines) qui alertent le système immunitaire de leur état. Les cellules dendritiques engloutissent les macrophages infectés et se dirigent vers le nœud lymphatique le plus proche (ganglions).
Ceux-ci vont présenter à des cellules T leurs antigènes et déclencher la réponse immunitaire appropriée. Ces cellules T vont activer de nouveaux macrophages spécialisés qui vont migrer vers le site de l'infection (ceux ci sont beaucoup plus efficace pour lyser les macrophages infectés. C'est cette migration qui va provoquer la formation des granulomes (accumulation sphériques des diverses cellules pré-citées). C'est l'accumulation de cellules immunitaires autour du noyau local de l'infection qui va empêcher la diffusion de la maladie.
Je vais maintenant décrire dans les grandes lignes l'organisation du système multi agents. Celui ci va simuler la formation des granulomes en se basant sur le mécanisme de réponse immunitaire précédemment décrit.
Le système est composé de quatre parties : l'environnement, les entités, les règles et l'échelle de temps. Cette organisation correspond à l'organisation générale d'un SMA et reprend toutes les motivations habituellement citées : des agents autonomes placés dans un environnement avec lequel ils interagissent suivant des règles simples.
Voyons de plus près les caractéristiques de chacune des composantes du système :
Le lieu de l'infection est le tissu alvéolaire du poumon, la plupart de celles-ci restent très localisées (là où les granulomes se forment).
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L'environnement du modèle est donc une portion du tissu pulmonaire représenté par une matrice NxN de micro-compartiments. Cette matrice est un tore (les bords sont connectés entre eux).
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Une case (un micro compartiment) représente la taille maximale que puisse avoir un macrophage alvéolaire (20μm) , et la matrice contient suffisamment de micro-compartiments pour contenir un granulome ( à peu près 2x2 mm), ce qui représente une matrice de 100x100 cases.
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Un micro compartiment peut contenir en même temps un macrophage, une cellule T, des bactéries et des molécules de chemokynes (les autres agents que les macrophages sont d'un ordre de grandeur beaucoup plus petit).
Le temps est discret : on exécute les règles du système à chaque pas. Un pas correspond à environ 6 secondes du temps réel qui est calculé à partir de la vitesse de diffusion de la chemokyne.
Toutefois certaines règles sont appliqués à des fréquence différentes : pour les macrophages et les cellules T, les règles sont exécutées toutes les 10mn ou 100 pas. Cela correspond au temps que met une cellule T pour se déplacer d'un micro-compartiment à un micro-compartiment adjacent.
On retrouve quatre type d'agents différents : les macrophages, les cellules T, les bactéries et les molécules de chemokynes. Toutefois, les bactéries et les chemokynes sont de simples variables continues dans le systèmes (taux) tandis que les macrophages et les cellules T sont discrétisés.
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Les chemokines : dans la réponse immunitaire, les chemokynes sont produites par les macrophages infectés et servent de signal pour les cellules T. Dans le système, les chemokynes sont traitées comme des attracteurs. Chaque micro-compartiment possède un taux de chemokyne qui lui est propre : les macrophages et les cellules T auront tendance à migrer vers les micro compartiments qui possèdent un taux de chemokynes élevé.
Dans le système les chemokynes sont diffusées à partir des macrophages infectés et se diffusent dans les quatre micro-compartiments adjacents (au sens du voisinage de Von Neumann) grâce à l'équation suivante :
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Les bactéries extra-cellulaires : Initialement, les bactéries se trouvent dans le milieu extra-cellulaire (centre de la matrice). Dans un tel environnement, elles se répliquent assez lentement : elles doublent toutes les 75 heures. On considère également qu'il faut 200 bactéries à l'intérieur d'une cellule pour que celle-ci explose.
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Lymphocyte T : Ces agents sont discrétisés et peuvent entrer ou sortir de la matrice. Ils possèdent deux attributs (âge et position). Ils peuvent entrer dans la matrice à partir du jour 10 avec une certaine probabilité depuis les vaisseaux sanguins (micro-compartiments notés S sur le schéma).
Ces cellules peuvent mourir de leur mort naturelle si elles sont trop vieilles : à leur entrée dans la matrice, on leur assigne un âge, aléatoirement choisi entre 0 et 3. A chaque pas d’exécution, on incrémente leur âge. Dès qu’elles atteignent la limite on les supprime de la matrice.
Leur déplacement est une marche aléatoire biaisée par la concentration en chemokyne dans les micro-compartiments : ceci illustre la reconnaissance par les cellules immunitaires d’une autre cellule malade. Dans le micro-compartiment d’arrivée :
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si il est vide, la cellule T s’y déplace,
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si il est occupé par une autre cellule T, elle reste dans son micro-compartiment d’origine,
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si il est occupé par un macrophage, la cellule T s’y déplace avec une faible probabilité (au maximum un macrophage et une cellule T peuvent co-exister sur un même micro-compartiment).
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Macrophages : Ce sont aussi des agents discrétisés qui vivent sur la matrice. Ils possèdent quatre attributs :
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Position sur la matrice
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Âge
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Nombre de bactéries intracellulaires compris entre 0 et la limite maximale de bactéries qu’il peut contenir avant d’exploser (200)
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État : repos, infecté, infecté chronique, activé. Le macrophage au repos est le macrophage résidant dans le poumon. Le macrophage infecté a phagocyté des bactéries mais ne les as pas détruites, elles peuvent se dupliquer à l'intérieur du macrophage.
Tout comme les lymphocytes T, les macrophages peuvent mourir de leur mort naturelle et on leur donne à leur entrée dans la matrice un âge compris entre 0 et 100 jours. Lors de la réponse immunitaire, des macrophages peuvent être envoyés sur le lieu de l’infection pour la combattre : ce phénomène est géré de la même façon que pour les lymphocytes T, avec une certaine probabilité d’entrer dans la matrice par les vaisseaux sanguins.
Ils se déplacent dans la matrice de la même façon encore que les cellules T : une marche aléatoire guidé par la chemokyne. Ils se déplacent toutefois plus lentement.
Selon leur état, plusieurs règles s’appliquent:
Pour un macrophage au repos : s’il y a peu de bactéries dans le micro-compartiment où se situe le macrophage considéré, il détruit les bactéries. Mais s’il y a trop de bactéries, même s’il y a une faible probabilité pour que la cellule réussissent à détruire les bactéries, il y une chance non négligeable pour que celle-ci devienne infectée. Comme cela est illustré dans le schéma suivant :
Figure 6. BE : bactéries, MR : macrophage, MI : macrophage infecté, pk : probabilité de tuer les bactéries, 1-pk : probabilité d'être infecté
Pour les macrophages infectés :
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à chaque pas de temps, chaque macrophage infecté relâche une quantité fixe de chemokyne (C = 5000), qui vient s’ajouter à la quantité déjà présente sur chaque micro-compartiment,
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les bactéries intra-cellulaires se répliquent, en considérant qu’elles doublent tous les 24H. Si leur nombre dépasse un seuil, la macrophage est considéré comme infecté chronique,
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Le macrophage peut être activé par les lymphocytes T qui se trouvent dans ou autour de la cellule. La décision est en fonction du nombre de cellule T présentes dans le voisinage immédiat (au sens de Moore) d’un macrophage infecté. S’il devient activé, il détruit ses bactéries intracellulaires et survit pendant 10 jours.
Pour les macrophages infectés chroniques :
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sécrétion de la chemokyne (similaire aux macrophages infectés),
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Réplication interne, si le nombre de bactéries surpasse la capacité de contenance du macrophage, celui-ci explose et libère les bactéries :
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Le macrophage peut-être tué par un lymphocyte T avec une certaine probabilité, si celui-ci se trouve dans la même cellule. Cela a pour effet de tuer la moitié des bactéries intra-cellulaire. Le reste se disperse dans le milieu de la même façon que pour l’explosion naturelle du macrophage.
Pour les macrophages activés :
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sécrétion de la chemokyne,
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ils tuent en phagocytant les bactéries extra-cellulaires se trouvant sur leur micro-compartiment. Le nombre de bactéries détruites est donné par une constante.
Comme on l’a vu dans la description de la maladie, on trouve des tissus nécrosés sur le lieu de l’infection. L’apparition de nécrose est géré en comptant le nombre de macrophages détruits (par explosion ou destruction par lymphocyte T) sur chaque micro-compartiment. Quand plus de 8 macrophages ont été détruits, le micro-compartiment est déclaré nécrosé.
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Pour obtenir des résultats significatifs, il faut explorer les différents paramètres du système pour voir si on observe des résultats cliniquement valide ou pas. Certains de ces paramètres sont des résultats déjà connus en biologie, les autres doivent être découverts (essentiellement les probabilités qui interviennent dans les règles stochastiques : activation des macrophages, etc ...). C'est la méthode d'échantillonage de l'hypercube latin qui a été utilisé.
Toutes les simulations sont faites sur 200 jours.
En faisant varier les paramètres, ont obtient trois comportements différents qui correspondent à des observations cliniques :
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assainissement du tissu ("clearance"),
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formation de petits granulomes solides qui contiennent l'infection,
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gros granulomes nécrosés qui conduisent à une dissémination de l'infection.
Scénario de containement de l'infection :
Scénario de dispersion de l'infection :
Avec le modèle, on peut observer ce qui se passe dans les différentes situations et notamment les interactions entre les différents agents : on a accès au détail de ce qui se passe dans le processus de formation du granulome, par exemple pour la phase initiale de la maladie (avant l'arrivée des lymphocytes T :
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au début, les macrophages résidants sont disposés au hasard sur la grille et se déplacent aléatoirement (pas de chemokyne) : inévitablement ils rencontrent les bactéries et certains deviennent infectés et commencent à diffuser la molécule. Le déplacement des autres macrophages devient biaisé et ils vont avoir tendance à aller vers le centre. C'est ce qu'on observe au douzième jour des deux simulations.
Par la suite, on peut observer tout le processus de formation des granulomes, et en jouant sur les différents paramètres, on peut réussir à déterminer le rôle et l'importance de chacun.
C'est une analyse statistique (LHS : Latin Hypercube Sampling) qui permet de mettre en corrélation le rôle d'un paramètre sur le taux de bactéries extra-cellulaire (mesure de l'infection). A titre d'exemple, les auteurs se sont rendus compte que le nombre de lymphocytes T n'avait aucune influence sur l'arrêt de la diffusion de la bactérie. Par contre c'est leur habileté à rejoindre rapidement le centre de l'infection qui va plus jouer.
L'analyse des résultats a permis de mettre en évidence certains phénomènes ouvrant la voie à de nouvelles recherche. Avant tout, par une simulation correcte des différentes formes de formations des granulomes, le système a pu montrer sa validité.
Les prochains travaux porteront sur un affinage des différents paramètres dont on pu mesurer l'importance, afin de vérifier qu'ils jouent bien le rôle qui leur est prêté.
Articles :
2004. Identifying control mechanisms of granuloma formation during M. Tuberculosis infection using an agent-based model.
1998. BacSim, a simulator for individual-based modelling of becterial colony growth.
2001. Modélisation des biofilms de digestion anaérobie par système multi-agents.
2001. A Model to predict Cell-Mediated immune regulatory mechanisms during human infection with Mycobacterium Tuberculosis.
1993. Cellular automata approaches to biological modeling.
2005. In Silico Modeling of Blood Brain Barrier : Agent based simulation of cerebral glucose transport.
2002. The epitheliome : Agent-Based modelling of the social behaviour of cells.
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